В данной статье у Вас предоставляется возможность изучить или просто ознакомиться с такой темой как контрацептивные вакцины. В начале будет личное мнение эксперта, а затем приведены ссылки на опубликованные научные статьи и выдержки из них, на основе которых личное мнение эксперта сформировано.
Мы сумели сделать угрозу со стороны инфекционных болезней неявной. Мы даже стали считать, что эпидемические катастрофы – это явления далекого прошлого человечества, и поэтому снизили бдительность к проявлению опасных эпидемических тенденций в мире. Но «»пандемия СПИДа» стала первым знаком неадекватности современных эпидемиологических представлений реальному положению дел. Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник М.В. Супотницкий Dr (PhD) Michail Supotnitskiy
На русском языке информация была адекватно представлена в статье 2014 г. М.В. Супотницкого «Контрацептивные вакцины» в журнале «Актуальная инфектология»
https://cyberleninka.ru/article/n/kontratseptivnye-vaktsiny
С тех пор прошло семь лет, что является очень большим сроком для исследований.
Независимая Ассоциация Врачей летом 2020 включила в свое заключение об эффективности и безопасности вакцин в пункте, касающемся «вакцинации» от «Koвидa» выдержку всё из той же вышеуказанной статьи М.В. Супотницкого из раздела «Признаки скрытого применения вакцин контрацепции».
Надо отметить, что работы над иммунной контрацепцией ведуться более 120 лет.
https://en.wikipedia.org/wiki/Immunocontraception
В начале 1972 году ВОЗ создаёт специальную группу по вакцинам для регулирования фертильности.
В части научных публикациях открыто говориться, что одна из основных целей — борьба с перенаселением.
В начала 90-х годов прошлого века начинают публиковаться сведения об успешных прохождениях фаз I и II испытаний контрацептивных вакцин для человека.
С 1998 года доступны коммерческие вакцины для животноводства.
В 21-ом век контрацептивные вакцины начинают применяться не только в животноводстве, но и для контроля за численностью популяций некоторых видов диких животных.
Во 2-ом десятилетии 21-о века публикуются статьи со всё новыми экспериментальными данными, расширяющими списки клеток-мишеней в организмах женщин и мужчин, предлагающими новые типы вакцин (ДНК-, разные виды РНК вакцин и т.д.) и новые способы доставки в клетки организма (невирусные и вирусные векторы и т.д.), обсуждающими возможности препаратов для остановки действия уже введённых контрацептивных вакцин (по принципу «включил-выключил»). Обсуждаются даже вопросы особенностей получения информированного согласия перед контрацептивной вакцинацией.
Последние несколько лет количество публикаций в научной прессе по теме контрацептивных вакцин значительно сократилось, несмотря на то, что в предыдущие годы публиковались всё более и более обнадёживающие результаты. Несмотря на попытки регистрации, коммерческая вакцина для человека так и не появляется, что в научной прессе объясняется целым рядом проблем. Это конечно не правило, но часто сокращение числа публикаций с результатами по перспективным направлениям исследований происходит после перехода работ «под крыло» военных и т.д.
На сегодняшний день многие из нас сталкиваются с данной технологией, употребляя в пищу мясо иммуно-кастрированных животных.
Почему сегодня может стоять вопрос о скрытом применении контрацептивных вакцин?
1. Часть схем применения контрацептивных вакцин требует двукратного применения с интервалом в несколько недель между инъекциями (в инструкциях к животноводческим вакцинам указана опасность поражения репродуктивной системы человека в случае случайного и именно повторного введения препарата человеку).
2. Для успешно испытанных на людях концентрацептивных вакцин была показана необходимость ревакцинации с интервалами от полугода до двух лет для поддержания необходимого титра антител.
3. Испытания на людях показали, что применение не сопровождается значимым нарушением овуляции и нарушением менструального цикла, а также видимыми нарушениями у мужчин. Скрытое применение подобных средств большинство людей не заметит.
4. Контрацептивные вакцины могут являться ДНК вакцинами, мРНК вакцинами, рекомбинантными векторными вакцинами и др., в том числе с доставкой в клетки-мишени с помощью аденовирусных векторов.
Во многих статьях говориться о нерешённых пока проблемах, препятствующих созданию коммерческого продукта для человека. Главная причина в нестабильности результатов. Надёжность иммуно-контрацепции у коммерческого продукта должна быть не ниже доступных на сегодня методов контрацепции, а в идеале — выше. Однако из-за индивидуальной изменчивости нужного для надёжной контрацепции титра антител может не возникнуть или скорость снижения титра антител окажется выше прогнозируемой, что делает данный метод ненадёжным с точки зрения индивидуального применения. К этому аргументу могут прибегать «противники» точки зрения, допускающей массовое применение данной технологии. Однако при применении в популяции для целей контроля её численности недостаточная надёжность для конкретного человека перестаёт иметь значение. Интересы отдельного человека в этом случае просто не рассматриваются за ненадобностью. Важен лишь процент особей в популяции у которых достигается планируемое снижение или потеря фертильности, временное или постоянное. Из статей можно сделать вывод, что концентрацией антител можно управлять за счет состава вакцин и за счёт режима ревакцинации, что по-видимому может позволить управлять средними показателями снижения фертильности по популяции. Например, на небольшие цифры снижения рождаемости, немного усиливающие существующие сегодня тенденции, просто не обратят внимания. Более заметное снижение рождаемости в условиях «пандемии» можно списать на общую невротизацию общества, а резкое падение — на последствия массового перенесённого в период «пандемии» заболевания.
Конечно, написанное не может быть быть доказательством реального применения, как и любые уверения в отсутствии таких планов, возможностей и побочных эффектов не могут быть убедительными, так как у рядового человека нет технической возможности проверить эти слова, тем более от тех, кто был уличён во лжи много раз. В научных же статьях четко обозначены причины проведения данных исследований и перенаселение является одной из главных. Применение в животноводстве в течении более чем двух десятилетий позволяет говорить об отработанности технологии для получения необходимых показателей по всему стаду без учёта индивидуальных особенностей.
Подавляющее большинство людей ничего не знает по данной теме.
Более того, я всё время сталкиваюсь с тем, что люди не хотят ничего знать об этом, даже о применении в животноводстве, не говоря уже об экспериментах на людях. А идея, что данная технология может быть применена к человеческой популяции, как к стаду животных, вообще враждебно отвергается. Однако, если поставить себя на место заявляющих о перенаселении планеты, то технология плавного снижения рождаемости с помощью массовой контрацептивной вакцинации без войн и катастроф может представляться рациональным решением. Как говориться «ничего личного — просто бизнес». После этого абзаца не будет никакого личного мнения, только переводы фрагментов текста и ссылки на преимущественно англоязычные оригиналы опубликованных научных статей. Сначала о применении в животноводстве и для контроля диких популяций животных, а затем — разработка и испытания контрацептивных вакцин для людей. Переведены фрагменты статей преимущественно с обсуждением общих вопросов. Полные тексты отдельных статей содержат значительную научную часть. По ключевым словам и понятиям в сети Интернет можно найти и ознакомиться со значительно большим объёмом опубликованных научных тестов на эту тему. Многие статьи по контрацептивным вакцинам написаны исследователями из Индии, являющейся наряду с Китаем мировой фабрикой по производству различных фармацевтических субстанций и лабораторией по экспериментам, проведение которых в западных странах затруднено в том числе по этическим соображениям.
Применение у животных.
«…Иммунологическая кастрация свиней была разработана в Австралии и доступна для коммерческого использования (Improvac®, Improvest, Vivax®, Innosure®) в Австралии и Новой Зеландии с 1998 года. Популярность иммунокастрированных хряков в последние годы возросла в связи с их преимуществом перед физически кастрированными самцами свиней в эффективности роста и содержании постного мяса (Campbell и др., 1989; Andersson и др., 1997; Dun-shea и др., 2001). Иммунологическая кастрация с тех пор была одобрена более чем в 50 странах мира.»
Из статьи 2012 г. «Качество мяса иммунокастрированных свиней» в журнале «Все о мясе»
https://cyberleninka.ru/article/n/kachestvo-myasa-immunokastrirovannyh-sviney
PDF-файл https://cyberleninka.ru/article/n/kachestvo-myasa-immunokastrirovannyh-sviney/pdf
«…Первая коммерческая вакцина для иммунокастрации хрячков (Improvac®) была выпущена в 1998 году. Её действие направлено на угнетение выработки организмом самца гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), который в повышенных дозах влияет на проявление дефекта мяса, известного как «запах хряка». В настоящее время вакцина зарегистрирована в 55 странах мира, включая Европейский союз (2009 год). Метод иммунокастрации хрячков широко используется в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии…»
Из статьи 2019 г. «Влияние способа кастрации хрячков на качество мяса» в журнале «Актуальные проблемы интенсивного развития животноводства»
https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-sposoba-kastratsii-hryachkov-na-kachestvo-myasa
PDF-файл https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-sposoba-kastratsii-hryachkov-na-kachestvo-myasa/pdf
«…Наиболее типичной для современных GnRH-вакцин является вакцина Improvac®. По техническому уровню соответствует разработкам второй половины 1980-х гг. Ветеринарные вакцины GonaCon®, Repro-BLOC® отличаются от нее составом адъювантной композиции и схемами применения. В основном используется в свиноводческих хозяйствах для кастрации хряков и получения мяса «без запаха». Одна доза вакцины в качестве действующего вещества содержит 0,4 мг аналога GnRH, конъюгированного с дифтерийным анатоксином, 300 мг ДЭАЭ-декстрана в качестве адъюванта, 0,2 мг тиомерсала в качестве консерванта, мочевину и стерильную воду в качестве вспомогательных веществ. В результате вакцинации в сыворотке крови животного резко понижается уровень тестостерона, LH, FSH, снижается вес и уменьшаются размеры семенников, простаты. Клетки Лейдига3 пикнотизируются, их количество сокращается. Нарушается сперматогенез (атипичная форма сперматозоидов, утраты головки, дефекты акросомы4 и др.). Аналогичные данные получены M. Hilbe et al. На рис. 5 показаны последствия иммунокастрации на примере половой системы хряка…»
Рис. 5 http://supotnitskiy.ru/images/ris119-5.gif
Из статьи 2014 г. «Контрацептивные вакцины» в журнале «Актуальная инфектология» https://cyberleninka.ru/article/n/kontratseptivnye-vaktsiny
PDF-файл — https://cyberleninka.ru/article/n/kontratseptivnye-vaktsiny/pdf
Из описания Improvac®
https://www.zoetis.co.za/products/pigs/improvac.aspx
«…Случайное самостоятельное введение препарата может повлиять на фертильность как у мужчин, так и у женщин, а также на беременность. Не применять женщинам детородного возраста….»
Русскоязычная инструкция по применению препарата Импровак для иммунологической кастрации хряков
https://www.vidal.ru/veterinar/improvac-28051
«…В случае введения препарата человеку следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку). В дальнейшем этим лицам запрещается работать с лекарственным препаратом Импровак, т.к. случайное повторное введение препарата может привести к бесплодию у мужчин и женщин, отрицательно повлиять на течение беременности и вызвать атрофию семенников или яичников…»
Из описания Bopriva®, Pfizer Animal Health
«…Случайное самостоятельное введение препарата может вызвать бесплодие как у мужчин, так и у женщин, отрицательно повлиять на беременность или вызвать атрофию половых органов….»
https://www.zoetis.co.nz/_locale-assets/doc/species-products/bopriva-veterinary-guide.pdf
https://www.zoetis.co.nz/_locale-assets/doc/species-products/bopriva-technical-update-2010.pdf
Русскоязычная инструкция по применению препарата Боприва.
https://new.uralbiovet.ru/bopriva/
«…В случае введения препарата человеку следует немедленно обратиться в медицинское учреждение и сообщить об этом врачу. В дальнейшем этим лицам запрещается работать с лекарственным препаратом Боприва, так как случайное повторное введение препарата может привести к бесплодию у мужчин и женщин, отрицательно повлиять на течение беременности и вызвать атрофию семенников или яичников…»
…Титры антител к GnRF начали расти через 2 недели после первой вакцинации и достигли пикового значения через 2 недели после второй инъекции. С 6-ой по 24-ю недели после первого введения вакцины Bopriva концентрации тестостерона у бычков были значительно ниже по сравнению с контрольными животными. У вакцинированных бычков развитие семенников было нарушено после второй инъекции, а окружность мошонки была значительно меньше между 8-ой и 24-ой неделями после первой вакцинации. Физическая активность вакцинированных бычков снизилась после повторной инъекции со значительными групповыми различиями в течение непрерывного периода в 106 дней. В итоге, вакцинация против GnRF бычков пубертатного возраста вакциной Bopriva снижала уровень тестостерона в периферической крови, развитие яичек и физическую активность, но не влияла на прибавку в весе.
Из статьи 2012 г. «Вакцинация против гонадотропин-рилизинг-фактора (GnRF) с помощью Bopriva значительно снижает развитие яичек, уровни сывороточного тестостерона и физическую активность у быков пубертатного возраста »в журнале« Theriogenology »»
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22541323/
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0093691X12000702
«…Гонадотропин-релизинг гормон является ведущим гипоталамическим фактором, контролирующим половую и репродуктивную функцию и развитие животных. У бычков вакцина против ГнРГ вызывает выработку нейтрализующих антител, что приводит к иммунологической кастрации, характеризующейся подавлением выработки лютеинизирующего гормона и тестостерона. В мясном животноводстве кастрацию часто применяют в качестве ключевого инструмента, обеспечивающего основные преимущества, в том числе лучшее качество туш, связанное с отложением жира, снижение агрессивного и полового поведения, что способствует более простому и безопасному содержанию, меньшему повреждению тела и лучшему качеству жизни животных. Вакцинация против ГнРГ была предложена для стратегической поздней стерилизации самцов, включая бычков, в качестве гуманного нехирургического метода кастрации…»
«Возможность контролировать нежелательное сексуальное поведение бычков при помощи вакцины ГнРГ служит стимулом применения таких вакцин для обеспечения благополучия животных. Снижение сексуальной активности и агрессии у бычков на откорме может приводить к улучшению их роста и качества мяса, как и к улучшению качества жизни животных…»
Из перевода статьи 2012 г. из Journal of Animal Science, напечатанном в Российском ветеринарном журнале как «Иммунологическая кастрация бычков кросса Bos indicus × бурая швицкая на откорме вакциной против гонадотропин-рилизинг гормона Боприва (Bopriva) обеспечивает лучшую продуктивность и качество мяса» в 2016 г.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22665672/
SpayVac®
Из статьи 2009 г. «Факторы, способствующие успеху однократной многолетней иммуноконтрацептивной вакцины PZP для белохвостого оленя» в журнале «Human–Wildlife Conflicts»
https://digitalcommons.usu.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1223&context=hwi
…Мы оценили 6 различных препаратов zona pellucida (PZP) свиней, используемых в качестве однократной вакцины для многолетней контрацепции белохвостого оленя… Вакцины SpayVac и IVT-PZP в форме эмульсии с AdjuVac, позволяют производить однократную иммуноконтрацептивную вакцинацию, действующую до 7 лет…
Из статьи 2016 г. «Иммунный ответ африканских слонов на однократную дозу SpayVac®, противозачаточной вакцины pZP, в течение семи лет» в журнале «Pachyderm»
PDF-файл — https://pachydermjournal.org/index.php/pachyderm/article/download/395/397
https://pachydermjournal.org/index.php/pachyderm/article/view/395
…Свиная иммуноконтрацепция zona pellucida (pZP) может иметь наибольший потенциал для контроля фертильности, поскольку она доказала свою эффективность, а вакцины просты в обращении и безопасны в применении. SpayVac® (ImmunoVaccine) — это вакцина pZP, которая продемонстрировала многолетнюю противозачаточную эффективность при однократном введении в отношении других видов диких животных. За 7-летний период мы оценили иммунный ответ африканских слонов на два препарата SpayVac. Титры антител к pZP, повышенные неводным составом SpayVac, впервые были обнаружены через 4 недели после вакцинации, но достигли пика только через 1 год, после чего они оставались стабильно повышенными в течение 7 лет. Это исследование продемонстрировало способность однократной дозы неводного SpayVac вызывать выработку антител у африканских слонов в течение 7 лет.
С главной страницы сайта https://spayvac.com/
…Ноябрь 2019 г. (Виктория, Британская Колумбия, и Мэдисон, Висконсин) Было начато исследование для проверки противозачаточной эффективности в популяции макак, находящихся на свободном выгуле. Сезон размножения этих макак приходится на декабрь-март, продолжительность их беременности составляет 5,5 месяцев, а рождение обычно происходит в мае-августе. Привиты 50 самок макак-резус. Это исследование является продолжением положительных результатов более раннего исследования, проведенного в Гонконге. Макаки считаются инвазивным видом в некоторых частях мира, включая Флориду и Южную Каролину. Популяции часто бывают избыточными, что особенно проблематично, когда они живут в непосредственной близости от людей в городских и полугородских районах. Они могут нанести ущерб собственности и сельскому хозяйству в дополнение к распространению зоонозных заболеваний. Способность SpayVac обеспечивать многолетнюю противозачаточную эффективность с помощью одной инъекции делает его отличным вариантом для контроля популяции приматов на свободном выгуле.
Из аннотации к статье «Иммуноконтрацепция для животных: текущее состояние и перспективы на будущее «2015 года в журнале» Американский журнал репродуктивной иммунологии»
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26412331/
…Альтернатива хирургической стерилизации для контроля фертильности животных (диких, зоопарков, фермерских и домашних) необходима для предотвращения проблем, связанных с перенаселенностью, включая выбраковку и переселение. Поиск в базе данных PubMed и Google Scholar был проведен с использованием ключевых слов «животные с противозачаточной вакциной», «животные с иммуноконтрацепцией», «животные, не подвергавшиеся хирургической стерилизации», «вакцина PZP» и «вакцина против гонадолиберина». Поисковые запросы с 1972 по 2015 год дали более 1500 публикаций. Эти статьи были прочитаны, и 375 были отобраны для детального анализа. Статьи, на которые есть ссылки в этих публикациях, также были тщательно изучены. Противозачаточные вакцины (CV) PZP и GnRH были тщательно исследованы для контроля фертильности популяций диких, зоопарковых, сельскохозяйственных и домашних животных. Обе вакцины показали огромный успех, причем вакцины PZP заняли лидирующую позицию. Разрабатываются новые технологии и цели для улучшения существующих вакцин и создания резюме второго поколения. Одноразовые вакцины, которые можно доставлять дистанционно, значительно продвинут область иммуноконтрацепции для животных с потенциальным применением для человека.
Статья 2017 года о векторных контрацептивных вакцинах для животных «VВекторная доставка генов для пожизненной контрацепции для животных: обзор и препятствия на пути к внедрению» в журнале «Theriogenology» 112 (2018)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29169734/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0093691X17305381
Полный текст — https://guolab.files.wordpress.com/2019/07/theriogenology-112-2018-63e74.pdf
Раздел Кастрация в Энциклопедия репродукций (издание второе) Том 1, 2018, страницы 165-170
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128012383645749
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/contraceptive-vaccine
Иммунологическая кастрация на основе гормонов (иммунокастрация)
Иммунокастрация — это стимуляция выработки эндогенных антител против гормонов, обязательных для успешного размножения, путем вакцинации. Вакцинированная особь становится бесплодной до тех пор, пока присутствует достаточный титр антител. Эффект может быть обратимым или постоянным. Гормоны, которые были выбраны для иммунокастрации у мужских особей, — это гонадотрофин-рилизинг-гормон (ГнРГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). У людей разработка противозачаточных вакцин была начата в связи с устойчивым ростом численности населения во всем мире, обеспечивающим дополнительные возможности планирования семьи. У животных иммунокастрирующие вакцины были разработаны для ограничения фертильности у диких животных, домашнего скота, а также животных-компаньонов (Bradley et al., 1999). Следует учитывать, что для ограничения фертильности в популяциях требования к эффективности и контролируемости такого лечения ниже, чем для управления индивидуальной фертильностью. Для свободноживущих видов желателен длительный иммунный ответ у большого процента целевой популяции. Существующие вакцины вряд ли смогут имитировать достаточный иммунный ответ у каждой особи, а продолжительность бесплодия сильно варьируется. Эти проблемы ставят под вопрос применение иммуновакцинации для управления индивидуальной фертильностью, где крайне желательна точная предсказуемость эффективности лечения и его поддержания. У людей потенциальное использование вакцин против ГнРГ для иммунокастрации еще более затруднено, поскольку последующее введение андрогенов необходимо для поддержания вторичных половых признаков и либидо. Тем не менее, иммунизация против ГнРГ рассматривается как альтернатива для лечения андрогензависимого рака простаты и доброкачественной гипертрофии простаты у мужчин. Была разработана вакцина (Gonadimmune), но до сих пор она не поступила в продажу.
У быков активная иммунизация против ГнРГ была применена с целью снижения агрессивного поведения. Так как качество туш быков выше, чем у физически кастрированных самцов, было также установлено, может ли иммунизация против ГнРГ быть преимуществом по сравнению с хирургической кастрацией в отношении увеличения веса и качества мяса не только у быков, но и у баранов и других самцов. У мелких жвачных животных также рассматривался вопрос о снижении запаха мяса самцов. Использовались различные вакцины и схемы вакцинации. Иммунизация ГнРГ в целом снижала секрецию ЛГ, но влияние на концентрацию тестостерона, поведение и характеристики туши было непоследовательным (обзор в Bonneau and Enright, 1995). Поэтому иммунизация ГнРГ может быть интересным подходом к кастрации жвачных животных, но хотелось бы получить более предсказуемый ответ. Тем не менее, для иммунизации телок была выпущена вакцина против ГнРГ (Vaxstrate).
У молодых самцов свиней в настоящее время иммунизация против ГнРГ повседневно используется как эффективный метод торможения развития половых органов, снижения выделения гонадотрофина и тестостерона, уменьшения уровня андростендиона в жире и снижения запаха хряков (Bonneau and Enright, 1995). Вакцины против ГнРГ для свиней комерциализированы. Improvac, вакцина против запаха хряка, разработанная в Австралии и производимая компанией Zoetis, одобрена в более чем 60 странах. Модификация этой вакцины, Equity (Zoetis), была коммерциализирована как вакцина для контроля эструса у лошадей в Австралии и Новой Зеландии; однако она также использовалась для иммунокастрации взрослых жеребцов. Обе вакцины, Improvac и Equity, различаются в отношении адъюванта. Обе они должны вводиться дважды с интервалом не менее 4 недель до появления эффективных титров антител. Однако у свиней иммунокастрация обычно проводится в раннем возрасте, и им достаточно кратковременного эффекта. Первая инъекция Импровака обычно делается в возрасте 17-18 недель или раньше, вторая — в 21-22 недели, а убой животных производится в возрасте 26 недель. Такая схема вакцинации приводит к эффективной инактивации эндогенного ГнРГ и устранению запаха хряка, результаты считаются очень стабильными среди особей при забое. В отличие от этого, у жеребцов, где вакцинация проводится в основном в постпубертатном или зрелом возрасте, результаты в отношении подавления поведения самца, качества спермы и фертильности весьма разнообразны (Janett et al., 2009). Если Equity недоступен, как в Европе, Импровак также можно вводить лошадям. Обе вакцины могут привести к тяжелой реакции мягких тканей в месте инъекции, а также к общим побочным эффектам, таким как повышение температуры тела. Что еще более важно, влияние на будущую фертильность отдельного жеребца не предсказуемо, и бесплодие может сохраняться. Поэтому для временной кастрации жеребцов, которые в будущем могут стать племенными жеребцами, лечение препаратами Equity или Improvac является сомнительным.
Из статьи 2019 года «ДНК-вакцина против рецепторов гонадотропин-высвобождающего гормона и ее применение в противозачаточных средствах у животных в журнале «Молекулярная биотехнология »»
текст — https://link.springer.com/article/10.1007/s12033-018-0137-9
pdf-файл: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s12033-018-0137-9.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448908/
…Перенаселенность свободно гуляющих и диких животных отрицательно сказывается на экономике и здоровье населения во многих частях мира. Противозачаточные вакцины считаются ценным средством сокращения количества нежелательных животных. Это исследование по разработке вакцин для потенциального использования в качестве противозачаточных средствах у животных с использованием платформы ДНК. Цели исследования состояли в том, чтобы создать конструкции ДНК, направленные против рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHR), ключевого молекулярного игрока в воспроизводстве животных, и охарактеризовать их способность стимулировать иммунные ответы и подавлять репродуктивные параметры in vivo. В испытаниях фертильности мыши, иммунизированные внутрикожно, имели значительно меньшее количество плодов. Важно отметить, что нарушение фертильности было достигнуто с помощью однократной иммунизации ДНК и без использования адъювантов. Исследование впервые продемонстрировало, что нацеливание на рецептор GnRH с помощью вакцин на основе ДНК может быть жизнеспособным вариантом контрацепции для животных…
…Предстоящие исследования будут сосредоточены на создании усовершенствованных конструкций ДНК, кодирующих GnRHR, для индукции иммунологической памяти и последующей длительной потери фертильности у иммунизированных животных…
Работы по контрацептивным вакцинам для человека.
Из аннотации к статье 1991 года
«Целевая группа ВОЗ по вакцинам для регулирования фертильности. Его формирование, цели и исследовательская деятельность»
в журнале Репродукция человека, том 6, выпуск 1, январь 1991 г., страницы 166–172
https://academic.oup.com/humrep/article/6/1/166/875911
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874951/
«В течение последних 18 лет Целевая группа ВОЗ по вакцинам для регулирования фертильности поддерживала фундаментальные и клинические исследования по разработке противозачаточных вакцин, направленных против гамет или преимплантационного эмбриона. Эти исследования включали использование передовых процедур в химии пептидов, гибридомной технологии и молекулярной генетики, а также оценку ряда новых подходов в общей вакцинологии. В результате этих международных совместных усилий прототип вакцины против ХГЧ в настоящее время проходит клинические испытания, что повышает вероятность того, что совершенно новый метод планирования семьи может быть доступен до конца текущего десятилетия.
Целевая группа ВОЗ по вакцинам для регулирования фертильности — одна из нескольких целевых групп, состоящих из международных, многопрофильных групп ученых и клиницистов, сотрудничающих в исследованиях для достижения конкретных целей, созданных в 1972 году. Здесь приводится обзор ее достижений. Целевая группа созвала совещание в 1974 году, чтобы выбрать критерии тканей и молекул, способных вызывать антифертильные реакции. Эти молекулы должны быть ограничены тканью-мишенью, изолированы в репродуктивном тракте, временно присутствуют и химически охарактеризованы. Некоторые из рассмотренных антигенов были ферментами и мембранами сперматозоидов, а также банком данных сывороток, иммунизированных против спермы естественным путем. Другими были молекулы против яйцеклетки и плаценты, такие как блестящая оболочка, плацентарный антиген SP-1 и плацентарные гормоны хорионический соматотропин и хорионический гонадотропин человека (hCH). Моноклональные антитела, происходящие из трофобластов, и библиотеки генов подвергаются скринингу. Вакцина против hCH — это вакцина, состоящая из части бета-субъединицы в комплексе с антигеном-носителем, дифтерийным анатоксином, в водно-масляной эмульсии с адъювантом, была протестирована в фазе I клинических испытаний в 1986-1988 годах. Планируется фаза II исследования, чтобы увидеть, достаточно ли сильна иммунная реакция у женщин, чтобы предотвратить беременность. Предусматриваются дальнейшие усовершенствования вакцины, такие как включение конъюгата пептидного носителя и иммуностимулятора в биоразлагаемые микросферы, что, как мы надеемся, приведет к более длительному иммунитету и более стабильной вакцине. В то время как Целевая группа ВОЗ по вакцинам для регулирования фертильности была вынуждена сократить некоторые направления исследований, ее успех побудил другие центры заняться несколькими важными проектами, например, вакцинами против ЛДГ спермы и zona pellucida.»
Аннотация к статье 1992 года
«Вакцины против ХГЧ проходят клинические испытания» из журнала «Скандинавский журнал иммунологии» Том 36, Вып.1, декабрь 1992 г., страницы 123-126
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1514026/
Две вакцины, индуцирующие антитела против хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), завершили фазу I клинических испытаний, что свидетельствует об обратимости и безопасности этих вакцин. Одно в настоящее время проходит фазу II испытаний эффективности у женщин в трех крупных центрах Индии. Имеющиеся данные предполагают, что вакцина предотвращает беременность при титрах антител, превышающих 50 нг/мл бионейтрализованной способности ХГЧ.
Противозачаточные вакцины, индуцирующие антитела против хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), находятся на переднем крае разработки среди всех потенциальных противозачаточных вакцин. Разработаны 2 такие вакцины; в одном из них используется карбоксиконцевой пептид из 37 аминокислот бета-ХГЧ (вакцина СТР), а в другом — весь бета-ХГЧ (вакцина бета-ХГЧ) или его гетероспецифический димер с альфа-субъединицей лютеинизирующего гормона овцы. (вакцина HSD). Фаза I клинических испытаний вакцины СТР, была проведена в Австралии с участием 39 женщин, 10 из которых были контрольными, а 20 были иммунизированы вакциной. Никаких серьезных побочных реакций не наблюдалось, иммунный ответ был обратимым. Менструальный цикл без изменений. Более обширные клинические испытания фазы I были проведены с вакцинами бета-ХГЧ / HSD в 5 центрах в Индии, Финляндии, Чили и Бразилии, которые неизменно подтверждали отсутствие побочных эффектов и обратимость действия вакцины. Вакцина HSD прошла фазу II в 3 крупных центрах Индии. 14 женщин подвергались риску беременности в течение 12 месяцев, а 2 женщины не забеременели в течении 19 месяцев. По состоянию на 1 февраля 1992 г. зафиксировано 642 цикла воздействия. Только 1 беременность имела место выше порогового уровня бионейтрализованной способности 59 нг / мл. Результаты исследований также показывают, что рекомбинантная вакцина на живом векторе, таком как коровья оспа, потребует менее частых инъекций и вызовет высокий ответ антител, способный предотвратить беременность. Вакцины вошли в фазу I клинических испытаний, в которых осповакцина используется в качестве вектора в качестве потенциальных вакцин против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Вызывающие вакцинацию антитела против ХГЧ могут применяться при лечении рака легких, поскольку линия клеток ChaGo, полученная от пациента с раком легких человека, производит ХГЧ и его субъединицы.
Из вступительной статьи 1997 года «Симпозиум: Иммуноконтрацепция. Разработка иммуноконтрацептивов: введение» в журнале «Human Reproduction Update» (Том 3, выпуск 4, июль 1997 г., страницы 299–300), представляющей четыре следующие подробные статьи.
https://academic.oup.com/humupd/article/3/4/299/632854
Полный текст, pdf-файл: https://academic.oup.com/humupd/article-pdf/3/4/299/1766344/030299.pdf
«Контрацептивная революция началась в середине нынешнего века, когда во всем мире сложилось мнение, что новые и более совершенные противозачаточные средства позволят в значительной степени снизить давление чрезмерного роста населения. Искоренение оспы на планете Земля якобы «с помощью вакцинации» дало основания полагать, что противозачаточная вакцина может стать решением проблемы увеличивающейся нагрузки от чрезмерного роста населения. В середине семидесятых годов правительство Индии через Департамент биотехнологии и Индийский совет медицинских исследований предприняло масштабные усилия по разработке противозачаточных вакцин, которые были бы эффективны как для мужчин, так и для женщин. Четыре работы, включенные в данный мини-симпозиум, представляет некоторые из наиболее важных разработок.
Вакцина Бета хорионического гонадотрофина человека (ХГЧ), разработанная Talwar (1997), была первой в мире противозачаточной вакциной, прошедшей клинические испытания и признанной безопасной для использования у женщин. Первой противозачаточной вакциной, испытанной на мужчинах, является гетерологичная вакцина фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), разработанная Moudgal и др. (1997), которая, как было доказано, вызывает бесплодие у обезьян, а испытания I фазы однозначно показали, что вакцина не вызывает никаких побочных эффектов у мужчин, а также, что некоторые важные характеристики спермы изменяются таким образом, как это обычно наблюдается у бесплодных мужчин.
Adiga (1997) применил инновационный подход к использованию эволюционно сохраненного транспортного белка витамина в качестве противозачаточной вакцины, поскольку этот белок жизненно важен для выживания плода. Исследования на животных показали, что вакцина эффективно снижает фертильность у мышей и обезьян обоих полов. Однако место и механизм действия вакцины из белка-переносчика рибофлавина (RCP) различаются между собой между полами.
Gupta (1997) изучил возможность разработки вакцины с использованием белков zona pellucida в качестве антигена и получил обнадеживающие результаты.
Однако во всех этих исследованиях прослеживается одна общая черта: ни одна из вакцин не является эффективной для всех людей… Это неудивительно, поскольку мы хорошо знаем, что ни одна из вакцин, используемых в профилактических целях, не является на 100% эффективной. В этой области требуются дополнительные исследования. «
«…Иммуноконтрацепция — одна из таких многообещающих областей при условии, что финансирующие организации признают важность поддержки таких исследований»
Далее ссылки на четыре подробны статьи из этого же номера журнала.
«Регулирующие фертильность и иммунотерапевтические вакцины на стадии испытаний на людях»
Обновление репродукции человека, том 3, выпуск 4, июль 1997 г., страницы 301–310
https://academic.oup.com/humupd/article/3/4/301/632859
Полный текст, pdf-файл: https://academic.oup.com/humupd/article-pdf/3/4/301/1766350/030301.pdf
«Перспективы гликопротеинов zona pellucida в качестве иммуногенов для противозачаточной вакцины»
Обновление «Репродукция человека», том 3, выпуск 4, июль 1997 г., страницы 311–324
https://academic.oup.com/humupd/article/3/4/311/632861
Полный текст, pdf-файл: https://academic.oup.com/humupd/article-pdf/3/4/311/1766359/030311.pdf
«Перспективы белка-носителя рибофлавина (RCP) в качестве противозачаточной вакцины для самцов и самок млекопитающих»
Обновление репродукции человека, том 3, выпуск 4, июль 1997 г., страницы 325–334
https://academic.oup.com/humupd/article/3/4/325/632865
Полный текст, pdf-файл: https://academic.oup.com/humupd/article-pdf/3/4/325/1766372/030325.pdf
«Разработка мужской противозачаточной вакцины — перспектива»
Обновление «Репродукция человека», том 3, выпуск 4, июль 1997 г., страницы 335–346
https://academic.oup.com/humupd/article/3/4/335/632874
Полный текст, pdf-файл: https://academic.oup.com/humupd/article-pdf/3/4/335/1766384/030335.pdf
Из статьи «Этика и вакцины»
в «Книга о вакцинах», 2003 г., стр. 119-127.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978012107258250010X
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/contraceptive-vaccine
…Информированное согласие участников исследования
Проблемы и подводные камни при получении добровольного, информированного согласия от субъектов исследования хорошо известны во всех областях исследований. К ним относятся сложные и плохо составленные документы о согласии, недостаточное время и усилия, затрачиваемые на процесс информирования и обеспечения того, чтобы потенциальные субъекты действительно понимали, на что они соглашаются, а также компромиссы в добровольности получения согласия, когда врачи привлекают своих пациентов к исследованиям и когда субъекты неоправданно ожидают терапевтической пользы. Первые две проблемы с такой же вероятностью существуют в исследованиях вакцин, как и в других местах, в то время как третий вопрос, очевидно, не применим. Особые проблемы, связанные с информированным согласием, были отмечены в двух различных контекстах. Первый — это исследования и разработка вакцин для регулирования рождаемости.
С конца 1970-х годов Всемирная организация здравоохранения в сотрудничестве с другими исследователями пыталась разработать вакцину, регулирующую фертильность. Однако в конце 1980-х годов среди коалиции феминисток в разных странах возникла волна протеста против антифертильных вакцин. Одной (но только одной) из главных причин такой сильной оппозиции было убеждение, что антифертильные вакцины таят в себе серьезную перспективу жестокого обращения с женщинами. Это насилие проистекает из вероятности того, что согласие женщин на принятие вакцины против бесплодия, будь то во время исследования или после его завершения, скорее всего, будет неосведомленным, недобровольным или и тем, и другим. Один из аргументов в поддержку этой точки зрения утверждал, что женщины не могут понять вакцинацию против беременности: «Это не женская идея». Критики подчеркивали возможность путаницы между вакциной, предотвращающей заболевание, и вакциной, предназначенной для регулирования рождаемости. Один из самых ярых критиков исследований и разработок вакцин против бесплодия указал на информационную брошюру, разработанную Программой репродукции человека ВОЗ совместно со шведской исследовательской группой, готовящейся к проведению второй фазы испытаний вакцины-кандидата. Критик утверждал, что брошюра имела «серьезные недостатки в соответствии с международными стандартами информированного согласия», отмечая, что в ней недостаточно подчеркивалась новизна иммуноконтрацептивов, «которые сравниваются с противоболезненными вакцинами, предотвращающими «болезни и даже смерть». В противовес этой критике другие отмечают, что проблемы, связанные с информированным согласием, в принципе не отличаются от проблем, связанных с противозачаточными вакцинами, по сравнению с любым другим типом контрацептивных исследований.
Из аннотации к статье 2005 года «Противозачаточные вакцины против спермы» в журнале «Экспертное заключение по биологической терапии» (2005 Mar; 5 (3): 381-92)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833075/
Перенаселение — это глобальная проблема значительного масштаба с серьезными последствиями для будущего. Разработка новых противозачаточных средств необходима, поскольку существующие формы контроля рождаемости недоступны, непрактичны и / или слишком дороги для многих людей из-за социологических, финансовых или образовательных ограничений. Иммуноконтрацепция и, в частности, нацеливание антител к сперматоспецифическим антигенам, участвующим в связывании сперматозоидов и оплодотворении, предлагает привлекательный подход к контролю фертильности. Спермоспецифические антитела могут ухудшать фертильность, подавляя подвижность сперматозоидов, уменьшая проникновение сперматозоидов в цервикальную слизь или вмешиваясь в емкость сперматозоидов или акросомную реакцию; альтернативно, антиспермальные антитела могут вызывать каскад комплемента, приводящий к лизису сперматозоидов. Антитела, вырабатываемые против специфических для сперматозоидов антигенов, оказались чрезвычайно эффективными в снижении взаимодействий сперматозоидов in vitro; В конечном итоге потребуются испытания на фертильность на приматах, чтобы доказать эффективность сперматозоидов с точки зрения противозачаточной эффективности, прежде чем испытания на людях будут оправданы. Технология, лежащая в основе разработки вакцины, постоянно развивается, и внедрение ДНК / РНК-вакцин, несомненно, повлияет на область иммуноконтрацепции.
Перенаселение является глобальной проблемой значительного масштаба, имеющей серьезные последствия для будущего. Разработка новых контрацептивов необходима, поскольку существующие формы контроля рождаемости недоступны, непрактичны и/или слишком дороги для многих людей из-за социологических, финансовых или образовательных ограничений. Иммуноконтрацепция и, в частности, нацеливание антител на специфические для сперматозоидов антигены, участвующие в связывании сперматозоида с яйцом и оплодотворении, предлагает привлекательный подход к контролю фертильности. Антитела, специфичные для сперматозоидов, могут ухудшить фертильность, подавляя подвижность сперматозоидов, уменьшая проникновение сперматозоидов в цервикальную слизь или вмешиваясь в капацитацию сперматозоидов или реакцию акросомы; в качестве альтернативы, антиспермальные антитела могут вызывать каскад комплемента, что приводит к лизису сперматозоидов. Антитела, выращенные против специфических антигенов сперматозоидов, оказались чрезвычайно эффективными в снижении взаимодействия сперматозоидов с яйцом in vitro; в конечном итоге для доказательства эффективности антигенов сперматозоидов с точки зрения контрацептивной эффективности потребуются испытания на приматах-субчеловеках, прежде чем испытания на людях будут оправданы. Кроме того, существующие и новые стратегии (такие как протеомика спермы, определение молекулярных и структурных деталей белков спермы, моделирование взаимодействий белок-лиганд с использованием рентгеновских и/или ЯМР структур и т.д.), как ожидается, обеспечат экспериментальную основу для разработки малых молекул ингибиторов с антифертильным эффектом. Технологии, лежащие в основе разработки вакцин, постоянно совершенствуются, и внедрение ДНК/РНК-вакцин, несомненно, окажет влияние на область иммуноконтрацепции.
В статье 2005 года «Последние достижения в разработке противозачаточных вакцин: мини-обзор» в журнале Репродукция человека (том 20, выпуск 12, декабрь 2005 г., страницы 3271–3283) дан обзор основных направлений иследований в области контрацептивных вакцин для людей, с/ч скота и диких животных.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16113040/
Полный текст — https://academic.oup.com/humrep/article/20/12/3271/2913771
Хотя эти исследования в основном подтверждают эту концепцию, недостатком вакцины было то, что она вырабатывала титры выше защитного порога только у 60–80% женщин. Эта степень эффективности весьма удовлетворительна для вакцин против инфекционных заболеваний, но для того, чтобы вакцина была приемлемой, противозачаточная вакцина должна быть эффективной у> 90–95% реципиентов. Требуется дальнейшая работа по развитию продукта. Для этого потребуются более сильные адъюванты, которые сегодня доступны в фармацевтической промышленности, вместо квасцов, используемых в тестируемой вакцине. В это время также существует потребность в постоянном мониторинге вакцинированных лиц на предмет наличия / отсутствия достаточных титров антител, которые могут блокировать зачатие.
Из аннотации к статье 2013 «Уникальная вакцина для контроля фертильности и терапии поздних стадий рака, эктопически экспрессирующая хорионический гонадотропин человека» — «Анналы Нью-Йоркской академии наук»
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23302029/
…Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) появляется вскоре после оплодотворения яйцеклетки и играет решающую роль в имплантации эмбриона, ведущей к началу беременности. Разработанные против ХГЧ вакцины предотвращают беременность без нарушения овуляции и нарушения менструального цикла. Была разработана новая рекомбинантная вакцина hCGβ-LTB, которая обладает высокой иммуногенностью для различных линий мышей и предназначена для контроля фертильности у женщин…
Из статьи 2013 года
«Основные этапы разработки противозачаточных вакцин и препятствия на пути их применения» в журнале Вакцины и иммунотерапевтические средства для человека, Том 10, 2014 г. — Выпуск 4
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24262991/
Полный текст — https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/hv.27202
«Противозачаточные вакцины были предложены для борьбы с растущей популяцией людей и управления популяциями диких животных. Для разработки противозачаточной вакцины были использованы множественные мишени, такие как гонадотропин-релизинг гормон (ГнРГ), лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, рецепторы гонадотропинов, специфические белки спермы и гликопротеины zona pellucida, а их эффективность исследована и показана на различных экспериментальных животных. Вакцины на основе ГнРГ нашли применение в иммуно-кастрации свиней-самцов. Вакцины на основе гликопротеинов zona pellucida показали многообещающие результаты в управлении популяциями диких лошадей и белохвостых оленей. Клинические испытания фазы II у женщин с использованием контрацептивной вакцины на основе β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) доказали принципиальную возможность ее разработки для применения у человека. Блокирование фертильности контрацептивной вакциной на основе β-ХГЧ было обратимым. Дальнейшие исследования необходимы для установления безопасности противозачаточных вакцин, повышения их иммуногенности и разработки новых платформ доставки вакцин для обеспечения длительного иммунитета…
…Рост численности населения, особенно в некоторых развивающихся странах Азии и Африки, помимо воздействия на окружающую среду, имеет серьезные последствия в виде истощения природных ресурсов, нехватки питьевой воды, угрозы продовольственной безопасности. Несмотря на внедрение оральных контрацептивов на основе стероидных гормонов (появились в 1955 году), имплантатов, внутриматочных спиралей, мужских и женских презервативов, а также хирургических методов, таких как тубэктомия и вазэктомия, численность населения планеты (к ноябрю 2011 года она превысила 7 миллиардов человек) продолжает расти (http://www.worldometers.info/world-population/). По прогнозам, к 2046 году численность населения может превысить 9 миллиардов человек. Для эффективного управления человеческой популяцией ученые работают над возможностью создания вакцины для контрацепции. Такая вакцина предполагает создание гуморального и/или клеточно-опосредованного иммунного ответа против гормонов/белков, играющих важную роль в процессе репродукции. Вызванный таким образом иммунный ответ нейтрализует их биологическую активность, что приводит к блокированию фертильности. Возможность разработки противозачаточной вакцины была подтверждена природными экспериментами, в которых наличие аутоантител против сперматозоидов, zona pellucida (ZP) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин и мужчин было связано с идиопатическим бесплодием…
…Одной из сильных сторон противозачаточных вакцин является то, что инфраструктура для доставки вакцин существует в большинстве развивающихся стран…
…Независимо от того, предназначены ли контрацептивные вакцины для людей или для управления популяциями диких животных, общим знаменателем является повышение их иммуногенности. Кроме того, иммунный ответ, вызываемый противозачаточными вакцинами, должен быть длительным, чтобы достичь контрацептивной эффективности по крайней мере в течение одного года. Желательно, чтобы бесплодие, вызванное противозачаточной вакциной у людей, было обратимым. В контексте управления популяциями диких животных будет идеально, если одна инъекция контрацептивной вакцины вызовет адекватный титр антител, приводящий к постоянной стерильности. Таким образом, необходимо разработать более мощные адъюванты и новые платформы доставки вакцины. Кроме того, безопасность противозачаточных вакцин, которые вызывают иммунный ответ против собственного белка (белков), должна быть установлена вне всяких сомнений. Необходимо разработать экспериментальные модельные системы in-vitro и in-vivo для установления безопасности противозачаточных вакцин до начала клинических испытаний на людях. Кроме того, следует рассмотреть вопрос о неблагоприятных последствиях для здоровья потомства, рожденного от вакцинированных людей в случае неудачного применения вакцины. Прежде чем рекомендовать противозачаточную вакцину для регулирования фертильности у людей, необходимо провести дополнительные исследования безопасности более тщательно и в течение более длительного времени, скажем, 20-25 лет. Еще одной проблемой будет доставка вакцины живоным на свободном выгуле. В таких случаях иммунизация пероральным путем с использованием съедобных приманок, содержащих контрацептивный иммуноген, или с помощью дротикового ружья может стать эффективным решением.»
Из статьи 2014 г.
«Иммуноконтрацептив: как далеко от реальности?»
в журнале «Передовые биомедицинские исследования» 2014, 3: 247.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4283252/
Департамент биотехнологии и Индийский совет медицинских исследований с середины семидесятых годов пытаются разработать противозачаточные вакцины, которые были бы эффективны для обоих полов. Несмотря на большие ожидания в отношении более безопасных, эффективных, экономичных противозачаточных средств длительного действия на сегодняшний день на рынке нет лицензированных противозачаточных вакцин. Тем не менее, роль вакцин несомненно заключается в том, что они помогают увеличить интервалы между родами и являются нехирургическим средством обеспечения стерильности.
Индийские ученые внесли значительный вклад в изучение возможностей разработки эффективной и безопасной противозачаточной вакцины. Контрацепция с помощью вакцины — это оригинальный подход, который требует инициирования специфического ответа антител против антигенов, критически вовлеченных в процесс размножения млекопитающих. В этом обзоре рассматриваются основные аспекты иммуноконтрацептивов наряду с предпринятыми к настоящему времени усилиями..
Противозачаточные вакцины приводят к возникновению гуморального и/или клеточно-опосредованного иммунного ответа против антигенов, которые играют решающую роль в репродуктивном процессе. Эти вакцины могут быть разработаны для подавления выработки гамет (сперматозоидов и ооцитов), функций гамет (препятствование оплодотворению) и исхода гамет (беременность).
Некоторые желательные свойства противозачаточных вакцин делают этот подход потенциально привлекательным вариантом для программ планирования семьи как в развитых, так и в развивающихся странах. Экономичное производство, простота использования, переносимость, обратимость, меньшее количество отказов и отсутствие механических устройств или экзогенных гормонов делают этот подход привлекательным вариантом для программ планирования семьи. Более того, инфраструктура для массовой иммунизации как в развитых, так и в большинстве развивающихся стран делает эту концепцию захватывающей.
В Индии были инициированы три основные программы по противозачаточным вакцинам на основе бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ) для женщин, фолликулостимулирующего гормона (oFSH) для мужчин и белка-носителя рибофлавина для обоих полов.
Вклад индийских ученых в разработку иммуноконтрацептивов для женщин значительный. Вакцина с бета-хорионическим гонадотропином человека (бета-ХГЧ), разработанная Талваром (1997), была первой противозачаточной вакциной, которая прошла клинические испытания в мире и признана безопасной для использования у женщин. Испытания фазы II с использованием гетерологичной димерной вакцины ХГЧ показали высокую эффективность при одной беременности за 1224 цикла.
Первой в истории противозачаточной вакциной, испытанной на мужчинах, была вакцина на основе фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), разработанная Moudgal (1997), который, как было доказано, вызывает бесплодие у обезьян, и испытания фазы I недвусмысленно показали, что вакцина не вызывает каких-либо побочных эффектов у мужчин, а также, что некоторые важные характеристики спермы были изменены так, как это обычно наблюдается у бесплодных. Каранде и Адига (1997) использовали очень новаторский подход к использованию эволюционно законсервированного белка транспорта витаминов в качестве противозачаточной вакцины, поскольку этот белок был жизненно важен для выживания плода. Исследования на животных показали, что вакцина эффективна в снижении фертильности у мышей и обезьян обоих полов. Однако механизм действия вакцины на основе белка-носителя рибофлавина (RCP) различались для мужчин и женщин. Сообщалось о биоразлагаемой системе, использующей микросферы для доставки вакцины (1995).
Вакцина против гамет, нацеленная на молекулу ХГЧ, прошла успешные клинические испытания фазы I и II на женщинах и продемонстрировала как эффективность, так и отсутствие иммунопатологии. В настоящее время проводится исследование, направленное на повышение ее иммуногенности и эффективности не только в качестве противозачаточной вакцины, но и для ее клинического применения при различных формах рака, продуцирующих ХГЧ.
К настоящему времени несколько форм вакцин ХГЧ успешно прошли клинические испытания фазы I и фазы II на женщинах, продемонстрировав обнадеживающие результаты. В 1994 году Talwar завершили свое исследование, сообщив, что у женщин выработывались предотвращающие беременность титры антител. Основные и специфические для беременности факторы (цитокины / хемокины / факторы роста / другие) могут быть потенциальными мишенями для контрацепции. Помимо ХГЧ, уникальными и многообещающими молекулами считаются фактор ингибирования лейкемии (LIF) и фактор преимплантации (PIF). Мультиэпитопная вакцина, объединяющая факторы / антигены, участвующие в различных этапах процесса оплодотворения и установления беременности, может гарантировать иммуногенные и эффективные средства контрацепции для человека.
Статья 2014 «Создание уникальной противозачаточной вакцины против ХГЧ с дополнительным потенциалом терапии рака поздних стадий и профилактики ожирения и инсулинорезистентности» в журнале «Journal of Cell Science & Therapy»
Вступление
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) используется в качестве надежного показателя беременности и является основой большинства диагностических наборов на рынке.
Обычно он не выделяется с кровью (или мочой) здоровыми небеременными женщинами или мужчинами.
Боб (Роберт) Эдвардс, получивший Нобелевскую премию за эту работу, сообщил о его присутствии в культуральной жидкости яиц, оплодотворенных in vitro, тем самым указывая на его синтез ранним эмбрионом до его переноса в матку. Он играет решающую роль в имплантации эмбриона в матку.
Эмбрионы мартышек, подвергшиеся воздействию анти-ХГЧ антител, не могут имплантироваться, тогда как те же самые эмбрионы, подвергшиеся воздействию нормальных глобулинов, имплантируются идеально. Помимо имплантации и возникновении беременности, ХГЧ играет центральную роль в поддержании беременности. Он отвечает за выработку прогестерона желтым телом женщины примерно до 7 недель беременности, прежде чем плацентарные клетки берут на себя эту функцию. Иммунизация против ХГЧ вызывает прерывание беременности у плода на сроке до 6-7 недель беременности. Вышеупомянутые два хорошо доказанных результата иммунизации против ХГЧ свидетельствуют о решающей роли ХГЧ в установлении и поддержании беременности. Иммуногенная вакцина против ХГЧ должна предотвратить беременность. Так ли это на самом деле? Были ли соответствующие разработки, подтверждающие этот тезис? Возможна ли разработка противозачаточной вакцины на основе подхода против ХГЧ, который является безопасным и обратимым? Будет ли эта вакцина свободна от нарушения регулярности менструального цикла и профилей кровотечений, которые являются частой проблемой многих противозачаточных средств? В этой статье будут рассмотрены эти проблемы.
Первоначально это была гипотеза, но она оказалась верной. Четыре женщины, которые уже создали желаемую семью и пришли в клинику для перевязки фаллопиевых труб, согласились пройти иммунизацию этой тестовой вакциной. К тому времени вакцина была проверена на полную безопасность и отсутствие нежелательных побочных эффектов на лабораторных животных и приматах. Об этих исследованиях сообщается во всем февральском номере журнала «Contraception» за 1976 год. Женщина 30 лет, родившая 4 детей и прервавшая пятую беременность по медицинским показаниям, получила 4 внутримышечные инъекции вакцины ХГЧ β — ТТ с интервалом в 2 недели. После третьей инъекции в крови были обнаружены антитела, реагирующие с ХГЧ. Они продолжали увеличиваться с течением времени и достигли максимума примерно на 100-й день, после чего было отмечено постепенное снижение. У каждой из 4 женщин, иммунизированных этой вакциной, антитела со временем снизились до нулевого уровня. Никаких заметных побочных эффектов от иммунизации замечено не было.
Интересно, что и в нашей лаборатории в Индии, и в лаборатории Совета по народонаселению в Нью-Йорке было обнаружено, что умеренная перекрестная реакция с ХЛГ, если она не блокирует овуляцию, добавляет антителам свойство контролировать фертильность. Частичная перекрестная реакция с ХЛГ, вызванная ХГЧ-β-ТТ или вакциной HSD-ТТ у женщин, не блокирует овуляцию и не нарушает регулярность менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, что было проверено в Швеции, Финляндии, Чили, Бразилии и Индии.
Предотвращает ли анти-ХГЧ вакцина беременность?
Определив безопасность и обратимость анти-ХГЧ-вакцины HSD в ходе фазы I клинических испытаний, решающим вопросом было, может ли вакцина предотвратить нежелательную беременность. С надлежащего одобрения органов по этике и регулированию лекарственных средств мы провели испытания эффективности II фазы, первые в своем роде для потенциальной вакцины контроля рождаемости в любой стране мира. 148 сексуально активных женщин с доказанной фертильностью, имеющих не менее двух детей, были включены в исследование на основании письменного согласия.
Хотя все женщины вырабатывали антитела против ХГЧ, у 119 (80%) титры были выше 50 нг/мл. За 1224 цикла наблюдения была зарегистрирована только одна беременность с титром выше 50 нг/мл. Это произошло у женщины, титр антител которой снизился ниже 50 нг/мл, и она опоздала с ревакцинацией. Двадцать шесть таких беременностей наступили у женщин: 5 — при титре ниже 5 нг/мл, 6 — при титре 10 нг/мл, 6 — при 20 нг/мл и 9 — при титре между 20-35 нг/мл . У 22 из этих 26 женщин беременность прервалась, но 4 женщины доносили беременность до срока и родили нормальных детей (трех мальчиков и одну девочку).
ДНК-вакцина
Учитывая, что ДНК-вакцины имеют низкую стоимость, термостабильны и имеют длительный срок хранения, была также приготовлена ДНК-версия ХГЧ-β-ЛТБ. Оптимизированный ген, кодирующий белок слияния ХГЧ-β-ЛТБ, был амплифицирован «методом ПЦР» и клонирован под контролем цитомегаловируса в эукариотической экспрессионной плазмиде VR1020 (DJ), которая является вектором, одобренным USFDA для использования человеком…. Хотя было показано, что ДНК-вакцины сами по себе иммуногенны у шимпанзе [21] и безопасны у женщин согласно I фазе испытаний, усиленный иммунный ответ достигается при праймировании ДНК с последующим введением белковой бустерной версии вакцины.
Эксперименты, проведенные путем иммунизации мышей только белковой версией рекомбинантной вакцины ХГЧ β- LTB или праймированием ДНК с последующим введением белковой версии вакцины, показали, что при использовании последнего подхода титр антител увеличивается почти в два раза. Следовательно, для иммунизации этой вакциной может быть выгодно использовать праймирование ДНК-вакциной с последующим введением белка ХГЧ-ЛТБ.
Из аннотации к статье 2015 года «Успехи в разработке противозачаточной вакцины против хорионического гонадотропина человека» в журнале «Экспертное заключение по биологической терапии»
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160491/
…Cуществует постоянная потребность в противозачаточных средствах. По данным ВОЗ ежегодно происходит 210 миллионов беременностей, из которых около 80 миллионов являются незапланированными. Вакцина, обеспечивающая конфиденциальность и периодический прием, была бы привлекательным предложением.
Статья представляет собой краткий обзор трех вакцин, разработанных против хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) с постоянно улучшающимися характеристиками. Клинические испытания в более чем одной стране доказали полную безопасность и обратимость вакцины (вакцин) против ХГЧ для женщин. Вакцинация не влечет за собой нарушения уровней гормонов репродуктивного тракта у женщины или нарушения регулярности менструального цикла и профилей кровотечений. Клинические испытания фазы II демонстрируют эффективное предотвращение беременности у сексуально активных женщин с доказанной фертильностью. Разработана рекомбинантная вакцина, подлежащая промышленному производству; он индуцирует значительно более высокие титры антител у мышей четырех разных генетических линий, чем те, которые необходимы для предотвращения беременности у женщин. Проведены тщательные токсикологические исследования этой вакцины на грызунах и мартышках.
Эта уникальная вакцина, требующая периодического приема и не демонстрирующая нарушения овуляции, гормонального фона и регулярности менструального цикла, находится на грани финальных клинических испытаний под эгидой Индийского совета медицинских исследований и должна стать ценным дополнением к имеющимся контрацептивам.
Статья 2018 года «Противозачаточные вакцины: значение для регулирования фертильности мужчин и женщин» в индийском журнале «Молекулярная медицина: прибежище и не только» (март 2018 г.)
…Увеличение с каждым годом числености населения планеты представляет собой огромнную опасность. Подобно демографическому взрыву, незапланированные беременности и добровольные аборты являются серьезной проблемой общественного здравоохранения. Контрацепция является легальным средством ограничения резкого роста численности населения в мире. Идеальные контрацептивы включают приемлемость для пользователя, отсутствие потери естественных ощущений, отсутствие побочных эффектов, относительную дешевизну, эффективность, простоту применения и обратимость. В настоящее время для мужчин и женщин существуют следующие виды контрацепции: презервативы, прерывание полового акта, вазэктомия, оральные контрацептивы (ОК), инъекции, имплантаты, внутриматочные спирали, вагинальные кольца, барьерные методы, хирургическая стерилизация, спермициды и естественные методы планирования семьи. Иммуноконтрацепция — это использование контрацептивных вакцин (КВ) или готовых антител для предотвращения оплодотворения. КВ используют защитную систему организма, чтобы заблокировать важный шаг в репродуктивном процессе. Разработки КВ нацелены на производство гамет, исход гамет и функции гамет. Индуцированный иммунный ответ против «себя» является ключом к иммуноконтрацепции. В этой статье мы попытались рассмотреть современный сценарий развития иммуноконтрацептивных подходов и обсудить их относительные достоинства в качестве будущих контрацептивов. Пока неясно, будет ли развиваться устойчивость к контрацептивам в популяции и как быстро. Исходя из этого, можно можно сделать вывод, что иммуноконтрацептивы станут контрацептивами следующего поколения, которые смогут ограничить фертильность мужчин и женщин обратимым образом в целях контроля численности населения.
Первой и единственной противозачаточной вакциной, прошедшей II фазу испытаний эффективности успешно прошла вакцина против ХГЧ. Применение вакцины у сексуально активных женщин предотвращало наступление беременности. Вакцина была высокоэффективной до тех пор, пока пока титр антител оставался выше 50 нг/мл. Действие вакцины было полностью обратимым, так как женщины легко забеременели, когда титр антител снизился ниже 35 нг/мл. Во время испытаний фазы I и фазы II не наблюдалось никаких побочных эффектов, так как женщины демонстрировали нормальную овуляцию и нормальный синтез собственных половых гормонов наряду с с регулярными менструальными циклами. Несмотря на обнадеживающие результаты I и II фазы испытаний главным недостатком вакцины продолжает оставаться вариативность в выработке защитных титров антител. Только 60-80% женщин показали наличие высоких титров защитных антител. Этот процент был бы удовлетворительным в случае инфекционных заболеваний, но не в случае вакцины для контроля рождаемости, которая должна быть эффективной у более чем 90-95% реципиентов, чтобы быть приемлемой.
Из заключения статьи-обзора по контрацептивным вакцинам «Иммуноконтрацептивная вакцина — «руда, которую нужно добывать»» в журнале «Международный журнал исследований животноводства», 2018
http://ijlr.org/issue/immunocontraceptive-vaccine-an-ore-to-be-mined/
PDF-файл — https://www.bibliomed.org/mnsfulltext/68/68-1508119665.pdf
PDF-файл — https://www.ejmanager.com/mnstemps/68/68-1508119665.pdf
В новую эру научного развития технологии и наука объединились, чтобы произвести множество новых и инновационных продуктов. Одним из таких новаторских методов являются иммуноконтрацептивы для борьбы с демографическим взрывом. Иммуноконтрацептивы в настоящее время широко применяются как у животных, так и у людей, однако для повышения эффективности и безопасности использования противозачаточных вакцин необходимо проведение дополнительных исследований…. Таким образом, иммуноконтрацептивные вакцины открывают широкие перспективы для использования в качестве инструмента контроля численности населения и нежелательных беременностей — «руды, которую необходимо добывать».
